Todo el mundo ha escuchado alguna vez el famosos refrán "lo que no te mata te hace más fuerte" pues sobre este tema va a girar este post. Si alguno ha ido recientemente al cine a ver la película "Glass (Cristal)" no desmonto la película si digo que la trama de la trilogía trata de cómo personas con ciertos problemas o enfermedades como huesos de cristal o personalidad múltiple les ha hecho mucho más fuertes que el resto de mortales. La trilogía de películas "El protegido","Múltiple" y "Glass", son películas de ficción que exageran la realidad, pero ¿Hay algo de cierto en ellas? ¿Puede una enfermedad conferir una cualidad especial que te proteja de otras cosas? Lo cierto es que sí.
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| Fig. 1: Película Glass. |
Genética básica
Antes de entrar de lleno en el tema, quiero decir una cosa de las enfermedades genéticas autosómicas producidas por un alelo recesivo. Son enfermedades que generan una proteína modificada, y esta modificación, puede causar que la proteína vea modificada su actividad, hasta el punto de ser nula. El término alelo hace referencia a las variantes que existe de un mismo gen. Un ejemplo serian el color de ojos (gen), donde los alelos serían los colores como marrón, verdes, azules. Todos nosotros tenemos, al menos, dos copias de los genes de dicha proteína (dos alelos), una proviene por herencia paterna y otra de herencia materna. El término recesivo hace referencia a que basta con tener una copia "buena" del gen (alelo normal o dominante) para que la enfermedad no se manifieste del todo, es lo que se conoce como portador de la enfermedad, que dependiendo del que proteína, puede ser una enfermedad que pase desapercibida o causar síntomas moderados. El término autosómico hace referencia a que es una enfermedad que se hereda por la descendencia por los cromosomas no sexuales, es decir, estos genes no se localizan en la pareja 23 de cromosomas "X" o "Y", ya que su herencia estadísticamente es diferente.
Como apunte final, diré que los individuos que tienen dos alelos iguales para un gen se llaman homocigóticos para ese gen (figura 2 personas azul y rojo), los que portan dos alelos diferentes en el mismo gen son heterocigóticos para ese gen (figura 2 las personas moradas)
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| Fig. 2: Esquema de trasmisión de una enfermedad autosómica recesiva. Alelo (n) = gen normal. Alelo (r)= gen mutado. La descendencia de dos heterocigotos tienen un 25% de tener un hijo enfermo. Imagen obtenida de la Wikipedia. |
Drepanocitosis
El casos más conocido es el de la drepanocitosis o anemia falciforme, ya hable de este tema en este post, pero aun así, lo recordaré. La drepanocitosis es una enfermedad autosómica recesiva que está causada por una mutación de un aminoácido de la proteína hemoglobina. La mutación en el ADN causante de que haya en la proteína una valina en vez de un ácido glutámico en la posición 6 del gen de la subunidad beta de la hemoglobina, convirtiéndose en la llamada hemoglobina S (HbS), modificando ciertas propiedades de esta proteína que se encarga del transporte de oxígeno dentro de los glóbulos rojos. La proteína de hemoglobina normal adulta (HbA) es un tetrámero de dos subunidades proteicas, 2 alfa y 2 beta. La modificación de la subunidad beta a betaM, hace que esta tenga afinidad por otras moléculas de subunidad betaM en su cara externa, lo que provoca la asociación de varias HbS formando fibras proteicas. Esto deforma los glóbulos rojos y les confiere una "forma de hoz" causante de los daños vasculares y las anemias características de la enfermedad (Ver figura 3) (1).
Las personas que sólo portan un gen de la HbS son portadores de la enfermedad, el 50% de su hemoglobina es HbS y 50% es HbA. Lo portadores sufren síntomas, pero no son graves. Mientras que la persona homocigóticas recesivas porta dos copias de la Hemoglobina S, y presentan el 100% de HbS, son las llamadas "enfermas" y presentan la forma más grave de la enfermedad, siendo mortal (1).
La drepanocitosis o anemia falciforme es una enfermedad que causa daño y es una clara desventaja para llevar una vida normal. Sin embargo, esta enfermedad confiere protección a los portadores de HbS (heterocigótos) frente a la malaria o paludismo. Esta enfermedad es una de las mayores causas de muerte en África y está causada por un organismo eucariota unicelular del género Plasmodium que parasitan los glóbulos rojos (1).
¿Por qué la anemia falciforme confiere protección contra la malaria? Parece ser que la modificación de la HbS no solo genera la asociación de HbS para formar fibras que deforman los glóbulos rojos, sino que también, tiene menos afinidad por el oxígeno y sus glóbulos rojos tienen un mayor número de especies reactivas del oxígeno (ROS). El ambiente que genera la HbS hace que el parásito de la malaria vea dificultada su supervivencia presentando formas leves de la enfermedad (1).
La ventaja adaptativa a padecer drepanocitosis en zonas de malaria endémica, se refleja, en un aumento de esta enfermedad en aquellos sitios donde la malaria es endémica, los portadores de la enfermedad tienen una ventaja evolutiva sobreviviendo a la malaria y transmitiendo a parte de su descendencia ser portadores de la drepanocitosis y sobrevivir a la malaria (1).
Aunque estas enfermedades son potencialmente mortales, aquellos individuos heterocigotos que son portadores de la enfermedad NPC (que tienen una copia buena y una mala del gen NPC1) parecen ser más resistentes y parcialmente inmunes al peligroso virus del ébola (EVE o EboV) (4). El ébola es una enfermedad vírica que causa fiebres hemorrágicas masivas y puede llegar a tener una mortalidad del 90% (5).
El EVE utiliza en el proceso de infección celular la proteína NPC1 (4). El virus tras ser endocitado por la célula es confinado en una vesícula, en este momento se escinde una glicoproteína de superficie del virus, y esta glicoproteína escindida se ancla a NPC1 para introducir el genoma viral en el citoplasma de la célula. Si la proteína NPC1 está mutada (Enfermedad de Niemann Pick tipo C), el virus no puede usar este mecanismo y no completa el proceso de infección. Esta inmunidad es relativa, dependiendo de qué parte de la estructura de NPC1 esté mutada la célula es más o menos inmune. Si el individuo es portador de la enfermedad de NPC, el virus infecta el organismo de forma lenta, favoreciendo la supervivencia del individuo. Además, estudios posteriores han visto que esta inmunidad puede extenderse a otros filovirus que usan este mecanismo de infección, como el virus Marburgo (MarV en la figura 5) (4,6,7,8).
Los virus que tienen una mortalidad muy alta como el virus del ébola (90%) o la rabia (100%) juegan con una estrategia, son virus que infectan a las personas con la suficiente astucia para evitar el sistema inmune, para cuando el individuo puede generar anticuerpos contra la enfermedad, el virus está tan extendido que resulta mortal. Si se acelera la aparición de anticuerpos administrando una vacuna o como en el caso de NPC mutado, se retrasa la infección, esto da tiempo al organismo a generar anticuerpos y volverte inmune a la infección (8,9).
Antes de explicar esta enfermedad, necesito comentar el término presión osmótica y un poco de física básica para entender la enfermedad. Al igual que la presión atmosférica donde el viento va, de donde hay más aire (altas presiones) a donde hay menos aire (bajas presiones). En un sistema líquido con una membrana semipermeable (membrana plasmática) con sales disueltos (iones), estos iones ejercen una presión en el agua. En este sistema, los iones no pueden atravesar la membrana, pero el agua sí. El sistema tiende a equilibrar las presiones ¿De qué forma? Como los iones no pueden atravesar la membrana lo hace el agua, desde el sistema que tiene menor concentración de iones al sistema con más iones. El proceso para cuando se consigue un equilibrio de presiones, diluyendo la concentración alta y en consecuencia se concentra el que antes estaba diluido.
La fibrosis quísitica es una enfermedad rara, multisistémica, que se caracteriza por tener mutado el gen que codifica para la proteína CFTR, un canal proteico celular del ion cloruro (Cl-) que, mientras está activo, bombea cloruro al exterior celular e inhibe la absorción del ion sodico (Na+), así genera un flujo de agua para mantener hidratado la capa externa celular al mantener la concentración salina extracelular. Cuando CFTR no funciona es bombeo iónico tampoco lo hace, y se acumulan sales en el interior celular, atrayendo el agua al interior y dejando el exterior mucoso más denso y seco. Esto provoca problemas principalmente en el pulmón, donde las secreciones densas impiden la motilidad ciliar e impide limpiar la zona de microorganismos como Pseudomonas o Staphylococcus, sumado a un aumento de la inflamación en la zona y daños en el aparato digestivo (10).
Sin embargo, los individuos que son portadores de la enfermedad, no presentan síntomas de fibrosis quística, y además, tienen cierta resistencia a las infecciones de cólera (11,12,13). El cólera es una enfermedad causada por la bacteria Vibrio cholerae que se caracteriza por diarreas graves que matan de deshidratación (0,5-1 L/h). La infección de esta bacteria no es tan importante como la toxina colérica (TC) que secreta la bacteria y es causante de la diarrea grave que mata a las personas. Curiosamente, esta TC hiperactiva la proteína CFTR para causar la diarrea. Los portadores de la enfermedad de fibrosis quística tienen 50% CFTR inactivos y 50% CFTR normales, como la TC sólo puede hiperactivar el 50% de los CFTR celulares, causa una forma moderada de cólera, aumentando significativamente la supervivencia de los portadores de fibrosis quística al cólera (11,12,13).
Las enfermedades genéticas son un serio problema a nivel mundial, muchas son fatales y otras provocan serios problemas de por vida a quien las padece. Sin embargo, y como he intentado ilustrar en este post, no todo es tan negro como parece. Es cierto que no todas las mutaciones confieren las "protecciones" que se han descrito, deben darse en el lugar apropiado, pero sin duda es una curiosa forma de selección natural.
Está demostrado que la drepanocitosis es una enfermedad genética más extendida en zonas donde la malaria es endémica, pero esto no sucede con la enfermedad de Niemann Pick o la fibrosis quística ¿Por qué? Mientras que la malaria es una enfermedad que castiga de forma constante a la población donde es endémica. El ébola y el cólera son enfermedades que se suelen producir más en brotes, por eso estas enfermedades genéticas no se seleccionan igual en la población. Hemos visto tres ejemplos de coevolución por enfermedad que nos confiere una protección frente a infecciones víricas o bacterianas, en el siguiente post, mostraré como la enfermedad a coevolucionado con los microorganismos.
Espero que os haya parecido interesante y os espero en el próximo post. Si tenéis alguna duda o queréis preguntar algo, podéis dejar un comentario al final de esta entrada en el blog.
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| Fig. 3: Imagen que muestra la diferencia entre la hemoglobina A (normal) y la hemoglobina S (drepanocítica). Imagenes modificadas de www.slideshare.net |
Las personas que sólo portan un gen de la HbS son portadores de la enfermedad, el 50% de su hemoglobina es HbS y 50% es HbA. Lo portadores sufren síntomas, pero no son graves. Mientras que la persona homocigóticas recesivas porta dos copias de la Hemoglobina S, y presentan el 100% de HbS, son las llamadas "enfermas" y presentan la forma más grave de la enfermedad, siendo mortal (1).
La drepanocitosis o anemia falciforme es una enfermedad que causa daño y es una clara desventaja para llevar una vida normal. Sin embargo, esta enfermedad confiere protección a los portadores de HbS (heterocigótos) frente a la malaria o paludismo. Esta enfermedad es una de las mayores causas de muerte en África y está causada por un organismo eucariota unicelular del género Plasmodium que parasitan los glóbulos rojos (1).
¿Por qué la anemia falciforme confiere protección contra la malaria? Parece ser que la modificación de la HbS no solo genera la asociación de HbS para formar fibras que deforman los glóbulos rojos, sino que también, tiene menos afinidad por el oxígeno y sus glóbulos rojos tienen un mayor número de especies reactivas del oxígeno (ROS). El ambiente que genera la HbS hace que el parásito de la malaria vea dificultada su supervivencia presentando formas leves de la enfermedad (1).
La ventaja adaptativa a padecer drepanocitosis en zonas de malaria endémica, se refleja, en un aumento de esta enfermedad en aquellos sitios donde la malaria es endémica, los portadores de la enfermedad tienen una ventaja evolutiva sobreviviendo a la malaria y transmitiendo a parte de su descendencia ser portadores de la drepanocitosis y sobrevivir a la malaria (1).
Enfermedad de Niemann Pick
La enfermedad de Niemann Pick (NP) es una enfermedad rara autosómica recesiva que fue descrita en 1914 por el pediatra alemán Albert Niemann. En 1961 el investigador Crocker diferenció 4 tipos de variantes de esta enfermedad (NPA, NPB, NPC Y NPD) según los órganos y la edad que se veían afectados. Posteriormente, se observó que estas 4 categorías pueden agruparse en dos grupos de esta enfermedad (2):
- NPA y NPB son dos variantes de la enfermedad NP afectados por la deficiencia en la enzima esfingomielinasa ácida (enzima que degrada la esfingomielina), lo que provoca la acumulación de esfingomielina en diferentes órganos provocando hepatoesplenomegalia, manchas rojas en la retina y en NPA neurodegeneración. Esto es a causa de una mutación en el llamado gen SMPD1.
- NPC y NPD son la variante de la enfermedad NP que se caracterizan por un defecto en el transporte de la lipoproteína de baja densidad (LDL), provocando la acumulación de colesterol y glicoesfingolípidos en diferentes órganos y tejidos. NPD está causada por la mutación en el gen NPC1; mientras que NPC está causada por la mutación en el gen NPC1 y NPC2 (95 y 5% de los casos respectivamente). Los síntomas son similares a NPA y NPB con hepatoesplenomegalia y deterioro neurológico (2, 3).
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| Fig. 4: Esquema de al ruta del colesterol y receptores NPC1 y NPC2 de la enfermedad de Niemann Pick tipo C. Fuente powerexplosive.com |
Aunque estas enfermedades son potencialmente mortales, aquellos individuos heterocigotos que son portadores de la enfermedad NPC (que tienen una copia buena y una mala del gen NPC1) parecen ser más resistentes y parcialmente inmunes al peligroso virus del ébola (EVE o EboV) (4). El ébola es una enfermedad vírica que causa fiebres hemorrágicas masivas y puede llegar a tener una mortalidad del 90% (5).
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| Fig. 5: Estudio de supervivencia de ratones de pacientes normales/portadores de Niemann Pick tipo C frente a dos filovirus. A) Se mide la supervivencia a la inoculación de dos virus (Ébola y Marburgo) en ratones normales (línea gris) y de pacientes portadores de la enfermedad (línea roja). Se usaron 10 ratones para cada grupo experimental. En ambos casos, los portadores que tienen una copia normal y otra mutada de NCP1 (heterocigotos) sobreviven a la infección. B) Esquema del proceso que ocurre en la célula al ser infectada por un filovirus (EboV o MarV) y momento de interacción con NPC1. Imagen modificada de Carette et al. (2011). |
El EVE utiliza en el proceso de infección celular la proteína NPC1 (4). El virus tras ser endocitado por la célula es confinado en una vesícula, en este momento se escinde una glicoproteína de superficie del virus, y esta glicoproteína escindida se ancla a NPC1 para introducir el genoma viral en el citoplasma de la célula. Si la proteína NPC1 está mutada (Enfermedad de Niemann Pick tipo C), el virus no puede usar este mecanismo y no completa el proceso de infección. Esta inmunidad es relativa, dependiendo de qué parte de la estructura de NPC1 esté mutada la célula es más o menos inmune. Si el individuo es portador de la enfermedad de NPC, el virus infecta el organismo de forma lenta, favoreciendo la supervivencia del individuo. Además, estudios posteriores han visto que esta inmunidad puede extenderse a otros filovirus que usan este mecanismo de infección, como el virus Marburgo (MarV en la figura 5) (4,6,7,8).
Los virus que tienen una mortalidad muy alta como el virus del ébola (90%) o la rabia (100%) juegan con una estrategia, son virus que infectan a las personas con la suficiente astucia para evitar el sistema inmune, para cuando el individuo puede generar anticuerpos contra la enfermedad, el virus está tan extendido que resulta mortal. Si se acelera la aparición de anticuerpos administrando una vacuna o como en el caso de NPC mutado, se retrasa la infección, esto da tiempo al organismo a generar anticuerpos y volverte inmune a la infección (8,9).
Fibrosis quística
La fibrosis quística es una enfermedad genética autosómica recesiva, es decir, funciona igual que las enfermedades descritas anteriormente, las personas que solo tienen una copia del gen mutado sufren síntomas leves y son sanos, mientras que los individuos con dos copias mutadas padecen la enfermedad más grave y potencialmente mortal (10).Antes de explicar esta enfermedad, necesito comentar el término presión osmótica y un poco de física básica para entender la enfermedad. Al igual que la presión atmosférica donde el viento va, de donde hay más aire (altas presiones) a donde hay menos aire (bajas presiones). En un sistema líquido con una membrana semipermeable (membrana plasmática) con sales disueltos (iones), estos iones ejercen una presión en el agua. En este sistema, los iones no pueden atravesar la membrana, pero el agua sí. El sistema tiende a equilibrar las presiones ¿De qué forma? Como los iones no pueden atravesar la membrana lo hace el agua, desde el sistema que tiene menor concentración de iones al sistema con más iones. El proceso para cuando se consigue un equilibrio de presiones, diluyendo la concentración alta y en consecuencia se concentra el que antes estaba diluido.
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| Fig. 6: Imagen en movimiento del proceso de ósmosis. Hay dos compartimentos separados por una membrana semipermeable. A la izquierda solo hay moléculas de agua; a la derecha agua y un compuesto "x". Como "x" no puede atravesar la membrana semipermeable, la presión se equilibra con el agua. |
La fibrosis quísitica es una enfermedad rara, multisistémica, que se caracteriza por tener mutado el gen que codifica para la proteína CFTR, un canal proteico celular del ion cloruro (Cl-) que, mientras está activo, bombea cloruro al exterior celular e inhibe la absorción del ion sodico (Na+), así genera un flujo de agua para mantener hidratado la capa externa celular al mantener la concentración salina extracelular. Cuando CFTR no funciona es bombeo iónico tampoco lo hace, y se acumulan sales en el interior celular, atrayendo el agua al interior y dejando el exterior mucoso más denso y seco. Esto provoca problemas principalmente en el pulmón, donde las secreciones densas impiden la motilidad ciliar e impide limpiar la zona de microorganismos como Pseudomonas o Staphylococcus, sumado a un aumento de la inflamación en la zona y daños en el aparato digestivo (10).
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| Fig. 7: Representación de un epitelio normal (izq) frente a célula epitelial con CFTR mutado causante de la fibrosis quística. Imagen tomada de www.slideshare.net |
Sin embargo, los individuos que son portadores de la enfermedad, no presentan síntomas de fibrosis quística, y además, tienen cierta resistencia a las infecciones de cólera (11,12,13). El cólera es una enfermedad causada por la bacteria Vibrio cholerae que se caracteriza por diarreas graves que matan de deshidratación (0,5-1 L/h). La infección de esta bacteria no es tan importante como la toxina colérica (TC) que secreta la bacteria y es causante de la diarrea grave que mata a las personas. Curiosamente, esta TC hiperactiva la proteína CFTR para causar la diarrea. Los portadores de la enfermedad de fibrosis quística tienen 50% CFTR inactivos y 50% CFTR normales, como la TC sólo puede hiperactivar el 50% de los CFTR celulares, causa una forma moderada de cólera, aumentando significativamente la supervivencia de los portadores de fibrosis quística al cólera (11,12,13).
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| Fig. 8: Mecanismo molecular de la patogenia de Vibrio cholerae y la toxina colérica sobre una célula epitelial intestinal. Fuente: Cienciavisión |
Está demostrado que la drepanocitosis es una enfermedad genética más extendida en zonas donde la malaria es endémica, pero esto no sucede con la enfermedad de Niemann Pick o la fibrosis quística ¿Por qué? Mientras que la malaria es una enfermedad que castiga de forma constante a la población donde es endémica. El ébola y el cólera son enfermedades que se suelen producir más en brotes, por eso estas enfermedades genéticas no se seleccionan igual en la población. Hemos visto tres ejemplos de coevolución por enfermedad que nos confiere una protección frente a infecciones víricas o bacterianas, en el siguiente post, mostraré como la enfermedad a coevolucionado con los microorganismos.
Espero que os haya parecido interesante y os espero en el próximo post. Si tenéis alguna duda o queréis preguntar algo, podéis dejar un comentario al final de esta entrada en el blog.
Bibliografía
- ParaMicroBio (2018). El paludismo (malaria). Una visión general y un ejemplo de coevolución por enfermedad. URL: https://paramicrobio.blogspot.com/2018/09/el-paludismo-malaria-una-vision-general.html
- Santos-Lozano A, Villamandos García D, Sanchis-Gomar F, Fiuza-Luces C, Pareja-Galeano H, Garatachea N, Nogales Gadea G, Lucia A. Niemann-Pick disease treatment: a systematic review of clinical trials. Ann Transl Med. 2015 Dec;3(22):360. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.12.04. PubMed PMID: 26807415; PubMed Central PMCID: PMC4701532. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4701532/
- Vanier. M.T. (2013). Niemann Pick diseases. Handb Clin Neurol..113:1717-21. doi: 10.1016/B978-0-444-59565-2.00041-1. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23622394
- Carette JE, Raaben M, Wong AC, Herbert AS, Obernosterer G, Mulherkar N, Kuehne AI, Kranzusch PJ, Griffin AM, Ruthel G, Dal Cin P, Dye JM, Whelan SP, Chandran K, Brummelkamp TR. Ebola virus entry requires the cholesterol transporter Niemann-Pick C1. Nature. 2011 Aug 24;477(7364):340-3. doi: 10.1038/nature10348. PubMed PMID: 21866103; PubMed Central PMCID: PMC3175325. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3175325/
- Organización Mundial de la Salud (2018). Enfermedad por el virus del Ébola. Nota descriptiva. URL:https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/ebola-virus-disease
- Herbert, A. S., Davidson, C., Kuehne, A. I., Bakken, R., Braigen, S. Z., Gunn, K. E., … Dye, J. M. (2015). Niemann-Pick C1 Is Essential for Ebolavirus Replication and Pathogenesis In Vivo . mBio, 6(3). doi:10.1128/mbio.00565-15.URL: https://mbio.asm.org/content/6/3/e00565-15
- Krishnan, A., Miller, E. H., Herbert, A. S., Ng, M., Ndungo, E., Whelan, S. P., … Chandran, K. (2012). Niemann-Pick C1 (NPC1)/NPC1-like1 chimeras define sequences critical for NPC1's function as a flovirus entry receptor. Viruses, 4(11), 2471–2484. doi:10.3390/v4112471. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3509659/
- Gong, X., Qian, H., Zhou, X., Wu, J., Wan, T., Cao, P., … Yan, N. (2016). Structural Insights into the Niemann-Pick C1 (NPC1)-Mediated Cholesterol Transfer and Ebola Infection. Cell, 165(6), 1467–1478. doi:10.1016/j.cell.2016.05.022. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27238017
- Herbert, A. S., Davidson, C., Kuehne, A. I., Bakken, R., Braigen, S. Z., Gunn, K. E., … Dye, J. M. (2015). Niemann-pick C1 is essential for ebolavirus replication and pathogenesis in vivo. mBio, 6(3), e00565-15. doi:10.1128/mBio.00565-15.URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4447246/
- Fielbaum, C.O. (2011). Avances en fibrosis quística. Revista Médica Clinica las Condes. 22(2), 150-159. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0716864011704072
- Azimi, A. (2015). “Cystic fibrotics could survive cholera, choleraics could survive cystic fibrosis”; hypothesis that explores new horizons in treatment of cystic fibrosis. Medical Hypotheses, 85(6), 715–717. doi:10.1016/j.mehy.2015.10.023. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26527495
- Randak C. O. (2018). An elusive adenylate cyclase complicit in cholera is exposed. The Journal of biological chemistry, 293(33), 12960–12961. doi:10.1074/jbc.H118.004669. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6102141/
- Kittayaruksakul, S., Sawasvirojwong, S., Noitem, R., Pongkorpsakol, P., Muanprasat, C., & Chatsudthipong, V. (2019). Activation of constitutive androstane receptor inhibits intestinal CFTR-mediated chloride transport. Biomedicine & Pharmacotherapy, 111, 1249–1259. doi:10.1016/j.biopha.2019.01.015 URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30841439..
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