El paludismo (Malaria). Una visión general y un ejemplo de coevolución por enfermedad

La malaria o paludismo es una enfermedad causada por protistas del género Plasmodium y transmitido por la picadura de mosquitos hembras del género Anopheles (vector) infectados por Plasmodium (1). Existen cinco especies diferentes de Plasmodium que infectan a humanos (2):

• Plasmodium falciparum: Se localiza en zonas tropicales y subtropicales especialmente en África. Puede causar una forma de malaria grave debido a que esta especie se multiplica rápidamente provocando una anemia severa, que junto a la obstrucción de pequeños vasos sanguíneos, puede formar malaria cerebral y ser mortal.
• Plasmodium vivax: Se localiza en África, América del sur y especialmente en Asia. Es de las especies más comunes y tiene una fase hepática lenta (hipnozoitos). Haciendo que puedan activarse e invadir las sangre (recaídas) varios años o meses después de haberla contraído.
• Plasmodium ovale: Se encuentra principalmente en África y excepcionalmente en las islas de Pacífico occidental. morfológicamente es muy similar a P. vivax, salvo que esta especie sí que puede infectar a personas negativas para el grupo sanguíneo Duffy.
• Plasmodium malariar: Se encuentra ampliamente distribuido. Tiene un ciclo de tres días que puede causar una infección crónica y  duradera, que en muchos casos, puede durar toda la vida. En algunos pacientes con infección crónica, puede causar complicaciones graves como el síndrome nefrítico.
• Plasmodium knowlesi: Se encuentra en todo el sudeste asiático, como un parásito común en macacos de cola larga y de cerdo. Por esto, es causante de malaria zoonótica principalmente en Malasia. Tiene un ciclo de reproducción de 24h, por lo que puede progresar rápidamente a un cuadro clínico grave. 

Aunque las Organización Mundial de la Salud (OMS) marca a P. falciparum y P. vivax como las especies más peligrosas causantes de malaria (1), solo hay cinco especies de Plasmodium que infectan a humanos, pero existen más de 150 especies de Plasmodium en el mundo que infectan a muchas especies de reptiles, aves y mamíferos (2).

Ciclo biológico de la malaria de las especies que infectan humanos:

Fig. 1: Ciclo biológico de la malaria en humanos: Los parásitos de malaria presentan un ciclo biológico que involucra a dos hospedadores, el mosquito del género Anopheles (Vector) y el humano.  Cuando el mosquitos hembras se alimentan de sangre, inoculan el parasito en su forma de esporozoítos al hospedador humano 1).  Los esporozoítos infectan a los hepatocitos 2) y maduran en esquizontes 3), los cuales se rompen liberando a los merozoítos 4).  (Nota, en el estadio de latencia de P. vivax y P. ovale [hipnozoíto] pueden persistir en el hígado y causar recaídas al invadir el torrente sanguíneo por semanas e incluso años).  Después de la replicación inicial en el hígado (esquizogonia exo-eritrocítica A) ), los parásitos pasan por la multiplicación asexual en los eritrocitos (esquizogonia eritrocítica B)).  Los merozoítos infectan a los eritrocitos 5).  El estadio de anillo de los trofozoítos madura en esquizontes, lo que hace que los merozoítos se liberen 6).  Algunos parásitos se pueden diferenciar en el estadio sexual (gametocitos) 7).  Los estadios parasitarios sanguíneos son los responsables de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Los gametocitos, machos (microgametocitos) y hembra (macrogametocitos), son ingeridos por el mosquito Anopheles mientras se alimentan de la sangre 8).  La multiplicación de los parásitos en el mosquito se conoce como ciclo esporogónico C).  Mientras, en el estómago del mosquito, los microgametos se fusionan con el macrogamento generando cigotos 9).  Los cigotos en turno se vuelven móviles y elongados (ooquinetos) 10) invaden la pared del estómago del mosquito donde se desarrollan en oocistos 11).  Los oocistos crecen, se rompen y liberan a los esporozoítos 12), que encuentran su camino a través de las glándulas salivales del mosquito.  La inoculación de los esporozoítos en un nuevo hospedador humano perpetúa el ciclo biológico de la malaria 1). Esta imagen ha sido tomada de internet en la página www.mcdinternational.org , que a su vez, la modifica de la imagen del CDC.

En el siguiente enlace del Centro de Control y Prevención de Enfermedades de Estados Unidos (CDC) se muestran las diferentes imágenes del parásito en sus diferentes formas al microscopio (3).

Datos epidemiológicos de la malaria/paludismo

La OMS calcula que en 2016 hubo 216 millones de casos de paludismo/malaria en 91 países, lo que quiere decir que los casos aumentaron aproximadamente en 5 millones con respecto a los datos del 2015. Aunque se sigue cifrando entorno a 445 000 los casos de personas fallecidas por esta enfermedad en 2016 (1).

En España, la malaria era una enfermedad endémica que afectaba a varios miles de personas al año. Hasta que en 1964 España se declaró libre de malaria y sigue siendo una enfermedad de declaración obligatoria, existen algunos casos de infecciones por malaria importadas, pero también infecciones nosocomiales en España. Por este motivo, hay que prestar atención a todos los cuadros de fiebre de origen desconocido y no descartar solo por la ficha de viaje (4).

Síntomas de la enfermedad

Se caracteriza por ser una enfermedad febril aguda. A menudo, en pacientes no inmunizados los síntomas aparecen a los 10-15 días de la picadura del mosquito inefectivo. Los síntomas suelen comenzar con fiebre, cefaleas y escalofríos. Por lo que es muy difícil detectarla frente a otras enfermedades. Si no se trata a tiempo, en el caso de P. falciparum en 24h, se puede pasar a un estado grave y mortal, ya que es una especie que se reproduce rápidamente y eso la hace muy virulenta.

Tras los síntomas comunes suele aparecer la anemia, problemas respiratorios por acidosis metabólica, paludismo cerebral y, acaba con fallo multiorgánico fatal (1).

Transmisión

La transmisión en zonas endémicas se produce principalmente por parte de la picadura del mosquito del género Anopheles infectados por Plasmodium. También se pueden producir contagio por transfusiones de sangre u órganos de donantes infectados (asintomáticos o latentes). Así como infecciones nosocomiales por contacto con pacientes de malaria y de mal uso del material sanitario (1,4).

Diagnóstico

Hay varias formas de detectar la malaria/paludismo:

• El más sencillo es utilizando técnicas microscópicas para visualizar directamente el parásito en los eritrocitos. Una vez visualizado, por su morfología se puede llegar a determinar de qué especie se trata (3).
• El uso de técnicas moleculares por PCR y revelando los resultados en gel de agarosa al 2% (3).
• Detección de algún antígeno de la malaria, mediante RDT o de detección de anticuerpos contra la malaria en el diagnóstico clínico mediante prueba de anticuerpos fluorescentes indirectos (IFA) (3).

Tratamiento 

La OMS a previsto el uso de una vacuna experimental contra la malaria en 2018. La vacuna RTS,S/AS01 (RTS,S) conocida con el nombre de Mosquirix™ es un inyectable que proporciona protección parcial contra la malaria en niños. La quimioterapia antiparasitaria indicada contra la malaria suele ser la artemisina (1).

La anemia falciforme (HbS) y malaria, un ejemplo de coevolución 

La anemia falciforme es una enfermedad congénita producida por una mutación en el gen de la subunidad beta de la hemoglobina ,donde el ácido glutámico en posición 6 es sustituido por una valina, dando lugar a la llamada hemoglobina S (HbS) característica de la enfermedad. La hemoglobina, es la proteína que transporta el oxígeno dentro de los eritrocitos (glóbulos rojos). Como se puede apreciar en la figura 2, la mutación que genera la HbS, provoca que las subunidades de hemoglobinas adyacentes se unan y formen varillas, que acaban deformando los glóbulos rojos, generando los eritrocitos en forma de hoz característicos de la enfermedad (fig. 3).

Fig. 2: Ejemplo de la hemoglobina adulta normal (HbA) y hemoglobina S (HbS). Imagen encontrada en internet en www.genomasur.com

Fig. 3. Efecto en los vasos sanguíneos de la anemia falciforme. Aquí se pueden observar los eritrocitos normales con HbA y los eritrocitos falciformes en forma de hoz con HbS.

Está comprobado que esta enfermedad ayuda a controlar la presencia de Plasmodium en el humano, impidiendo su forma mortal. Lo que confiere al portador de esta enfermedad una resistencia a la malaria y una ventaja adaptativa. Esto hace que la anemia falciforme sea una enfermedad más extendida en aquellas zonas donde persiste la malaria, como en África, actuando como agente selector. Al conferirles resistencia a la malaria, sobreviven más personas enfermas de anemia falciforme que personas sanas frente a la malaria (5). En otras zonas, persisten otras enfermedades genéticas que generan anemias y confieren resistencia contra la malaria, como la hemoglobina E (HbE) responsable de la talasemia en Asia (5).

La base molecular de esta resistencias contra Plasmodium es por una suma de factores que impiden o dificultan la vida del parásito en el interior del eritrocito (6). Los eritrocitos con anemia falciforme presentan una presión de oxígeno más baja con respecto a los eritrocitos normales. Además, está demostrado que hay una mayor presencia de especies reactivas del oxígeno (ROS) con respecto al eritrocito normal, como el ion superóxido y el peróxido de hidrógeno que matan a Plasmodium (6).

Esto hace que una desventaja como una enfermedad en una población sin malaria acabe siendo una ventaja. Así, la enfermedad es seleccionada por el parásito, para ser más persistente en la población y sirviendo como arma de defensa natural contra Plasmodium. y al ser una enfermedad hereditaria se extiende en la población por selección natural.

La malaria es un buen ejemplo de coevolución por enfermedad. Por ello, os animo a buscar la coevolución de la malaria con talasemia y G6PD. Así como otras curiosidades como la del grupo sanguíneo Duffy o la actividad antimalárica de ciertos péptidos como la angiotensina. Aunque espero hacerlo yo en posteriores post. Aquí os dejo algunos enlaces de intereses:

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10378464
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4528855/
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4153290/

Bibliografía:

1. Organización Mundial de la Salud (2018). Nota descriptiva del paludismo. URL: http://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/malaria
2. Centers for Disease Control and Prevention. (2018). Malaria parasites. Actualizada en mar de 2018 URL: https://www.cdc.gov/malaria/about/biology/parasites.html
3. Centers for Disease Control and Prevention. (2018). DPDx- Laboratory identification of parasites of public health concern. Actualizada en dic 2017. URL:   https://www.cdc.gov/dpdx/malaria/index.html
4. Velasco, E., Gomez-Barroso, D., Varela, C., Diaz, O., & Cano, R. (2017). Non-imported malaria in non-endemic countries: a review of cases in Spain. Malaria Journal, 16, 260. http://doi.org/10.1186/s12936-017-1915-8
5. Kwiatkowski, D. P. (2005). How Malaria Has Affected the Human Genome and What Human Genetics Can Teach Us about Malaria. American Journal of Human Genetics, 77(2), 171–192.
6. Arif, S. H. (2007). Sickle cell disease and malaria. Indian Journal of Hematology & Blood Transfusion, 23(3-4), 70–72. http://doi.org/10.1007/s12288-008-0001-3