El mortal virus de la rabia (VR), un virus oculto muy extendido

#PMBRabia

Breve descripción de la rabia

La rabia, es una enfermedad producida por un virus que se transmite por la mordedura de animales salvajes (infectados por rabia) como zorros, mapaches, ratas, perros, murciélagos, etc. Ante la mordedura de cualquier animal salvaje o, que no esté vacunado contra la rabia, es importante acudir urgentemente al médico, ya que este virus tiene una mortalidad de casi el 100% cuando comienzan a desarrollarse los síntomas. Es un virus extendido por todo el mundo, excepto en la Antártida, por lo que da igual en qué lugar del mundo se produzca el incidente para acudir al médico, a ser posible con el animal que le ha mordido o arañado (1).

Descripción del VR y su genoma 

El virus de la rabia (VR) es la "especie tipo" del género Lyssavirus, perteneciente a la familia Rhabdoviridae. El VR presenta una forma de bala con envuelta lipídica y su genoma viral está compuesto por ARN ss (-) perteneciendo a la clase V de Baltimore (2,3). Este ARN viral (ARNv) contiene la información para sintetizar 5 proteínas: nucleoproteína (N), fosfoproteína (P), proteína de matriz (M), glicoproteína (G) y una ARN polimerasa viral (L). Tal y como puede verse en la figura 1 (2).

Fig. 1: Estructura y genoma del virus de la rabia (VR):  Nucleoproteína (N), fosfoproteína (P), proteína de la matriz (M), glicoproteína (G) y ARN polimerasa (L). Imagen obtenida de la Wikipedia 

Se desconocen aún partes del proceso molecular de la infección del virus y cómo se produce el transporte retrógrado en las neuronas, molecularmente hablando. Ya que la mayor parte de los estudios de este virus mortal se realizan sobre roedores y, en muchas ocasiones, con cepas del VR atenuados. Por lo que los resultados que se obtienen no son el fiel reflejo de lo que sucede con el VR salvaje, que es más virulento  (4). 

Dicho esto, se sabe, que los rabdovirus tienen como estructura principal una ribonucleoproteína helicoidal (RNP) y envolturas. Las proteínas P y L se asocian con el complejo RNP. La glicoproteína (G) localizada en la parte externa del virus forma aproximadamente 400 espículas triméricas. Aunque muchos investigadores no se ponen de acuerdo en cuál es el receptor celular que el virus usa para entrar, muchos, apuntan a los fosfolípidos, especialmente a la fosfatidilserina como punto de anclaje al virus. Después de la endocitosis, se produce la fusión del virus a la membrana de la vesícula endocítica por variación del pH. La nucleoproteína (N) tiene un papel crucial en la transcripción y replicación del virus, proceso que se reducen considerablemente si la nucleoproteína no esta fosforilada (2). 

En este punto, la polimerasa juega un papel fundamental, donde por un lado transcribe 5 ARNm con su correspondiente cap, metilados y poliadenilados (mecanismos para el reconocimiento e impedir la degradación de este ARNm en la célula huésped). Posteriormente, esta misma polimerasa copia el ARNv de sentido negativo a copias de ARN en sentido positivo (molde para generar más ARNv) (2). Ver todo el proceso descrito en la figura 2.

Fig. 2: Esquema general de replicación del virus de la rabia en una célula. El proceso se describe en el texto. La imagen ha sido obtenida de https://epidemiologiamolecular.com/virus-rabia/

Síntomas

Según los datos de la Organización Mundial de la Salud, el período de incubación de la rabia va desde 1 a 3 meses, aunque puede llegar a ser de una semana a un año. Como siempre ocurre, el periodo de incubación oscila mucho, dependiendo de varios factores como son la carga viral inoculada y, en qué zona se a producido la inoculación del virus (1). Pero, es muy importante que ante la mordedura o arañazo de un animal salvaje se acuda al médico, ya que una vez aparecen los primeros síntomas, la rabia suele ser mortal (casi al 100%).

Los primeros síntomas de la enfermedad, suelen empezar como una gripe, lo primero que suele aparecer es la fiebre, acompañada de dolor o parestasis en la zona de la herida. El virus tiene tropismo por las células nerviosas, por lo que se ataca al sistema nervioso central (SNC) y a la médula espinal lo que acaba produciendo la muerte (1,5). 

Se pueden producir dos manifestaciones clínicas de la enfermedad (1):

• La rabia furiosa, donde los pacientes presentan hiperactividad, excitación, hidrofobia (miedo al agua) y, a veces, aerofobia (miedo a las corrientes de aire).
• La rabia paralítica, representa aproximadamente el 30% de los casos en humanos y, aunque es una expresión más leve que la rabia furiosa, tiene un periodo más largo de duración. En este caso, los músculos se van paralizando de forma gradual, empezando por la zona donde se a producido la herida y la enfermedad va progresando hasta que acaba provocando el coma y, la muerte. Esta forma de la enfermedad, no se suele diagnosticar como rabia, y se suele confundir con otras patologías, por lo que muchos casos de rabia no se contabilizan. 

El ciclo biológico que realiza el virus desde el animal hasta la muerte del individuo es el que se muestra en la figura 3 

Fig. 3 ciclo biológico del virus de la rabia en el humano.

Diagnóstico

Los médicos suelen detectar los casos de rabia porque se notifica el incidente con el animal salvaje. Si no se hace, detectar la rabia es muy difícil, a no ser, que aparezcan signos claros como la hidrofobia. Hay que recordar, y no me cansaré de decirlo, que esta enfermedad es mortal cuando aparecen los síntomas.

Lo ideal, es encontrar el virus post mortem analizando generalmente el cerebro, pero también se puede detectar en pacientes vivos. Afortunadamente, hoy contamos con varias técnicas moleculares para detectar el virus usando tejido que se cree infectado (piel e la herida, orina o saliva), así se detecta algún antígeno (estructura del patógeno) o su genoma viral (técnicas de RT-PCR) (1,2). 

Tratamiento y profilaxis

No existe tratamiento efectivo contra el VR, solo existe tratamiento profiláctico mediante la vacunación, y su eficacia, también depende de la respuesta inmune a generar anticuerpos anti-rabia por parte del paciente. Además, la vacuna de la rabia, solo es efectiva cuando se administra antes de la aparición de los primeros síntomas. Esto es, porque cuando aparecen los primeros síntomas, la enfermedad avanza tan deprisa que aunque se administre la vacuna, el cuerpo no le da tiempo a reaccionar ante la vacuna y generar inmunoglobulinas anti-rabia. Por norma general, la enfermedad avanza más rápido que la inmunidad del individuo y acaba produciendo la muerte (1).

Actualmente, se pueden administrar a los pacientes con rabia una terapia con suero de inmunoglobulinas anti-rabia de donantes con inmunidad al virus. Este tipo de terapia, se administra  generalmente en la zona de la herida, con la finalidad de retardar o detener la progresión de la enfermedad de forma temporal (2). Esta terapia, no cura al paciente, simplemente retarda la progresión del virus, por lo que siempre se tiene que combinar con la vacuna de la rabia. En definitiva, ya sea de una forma u otra, debe ser el paciente quien genere los anticuerpos contra el virus de la rabia, sino morirá.

La profilaxis ante una exposición posterior a la rabia, se basa en una serie de pautas como lavar las manos y la zona de la herida con abundante agua y jabón, así disminuimos la carga viral inicial si la hubiese. Posteriormente, se recomienda la terapia inmunitaria descrita anteriormente junto a cinco vacunaciones de la rabia dentro del periodo de 28 días (1,2).

Cuadro: tipos de contacto y profilaxis postexposición recomendada (1)
Tipo de contacto con un animal presuntamente rabioso	Medidas profilácticas postexposición
Tipo I – tocar o alimentar animales, lamedura sobre piel intacta	Ninguna
Tipo II – mordisco, arañazo o erosión leves en piel expuesta, sin sangrado	Vacunación y tratamiento local de la herida, de inmediato
Tipo III – mordeduras o arañazos transdérmicos (uno o más), lameduras en piel lesionada; contaminación de mucosas con saliva por lamedura; contacto con murciélagos.	Rápida vacunación y administración de inmunoglobulina antirrábica; tratamiento local de la herida

Profilaxis previa a la exposición de la rabia: Deben vacunarse todos los grupos de personas que sean consideradas de riesgo a contraer el virus de la rabia, como pueden ser (1,2):

• a) Veterinarios, manipuladores de animales, trabajadores de laboratorio que puedan estar en contacto con el VR.
• b) Personas que por su actividad puedan ponerse en contacto con el VR o animales rabiosos
• c) Viajeros expuestos a zonas con alta probabilidad de contraer la enfermedad 

Situación global de la rabia 

La situación de la rabia en el mundo se puede observar en el mapa que se genera en la Organización Mundial de Sanidad Animal (EOI) (6), donde se registran los casos e incidentes de rabia. En la figura 4, les dejo un mapa de al distribución de la rabia en 2013 por la Organización Mundial de la Salud.

Fig. 4: Distribución geográfica de la rabia en el mundo del 2013 por la Organización Mundial de la Salud. La leyenda en colores indica que: No hay registro (verde), riesgo bajo (amarillo), riesgo moderado (naranja), riesgo alto (rojo). La imagen se obtuvo a través de la Asociación de Médicos de Sanidad Exterior  

Marco legal de la rabia en Europa y España

La rabia, es una enfermedad de declaración obligatoria (EDO) en la lista de EDO de la EOI. Es una enfermedad incluida en la categoría A de declaración obligatoria por la Unión Europea, según la Directiva de Ejecución 2012/737/UE de la comisión del 27 de noviembre de 2012 (modificación de la directiva del consejo 82/894). También regulado por el RD 526/2014, que regula la lista de enfermedades transmitida por animales de declaración obligatoria. 

Además, se determina que la declaración debe ser urgente, y se deben acompañar los datos epidemiológicos marcados en el RD 2210/1995. 

El resto de información relacionada con el marco legal respecto a esta enfermedad, se encuentra en la página del Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación/ Ministerio de Transición Ecológica.

Situación en España

Tenía pensado explicar este virus, pero la semana pasada, saltaba la noticia de dos casos de personas tratadas por la rabia, tras haber recibido la mordedura de un murciélago, un caso se producía en Huelva y otro en Valladolid (7). Noticia que yo mismo retwittee en la cuenta @ParaMicroBio. Lo que parece haber despertado una alarma irracional contra los murciélagos. Por ello, expertos del Colegio Oficial de Biólogos de la Comunidad Valenciana y la Sociedad Española para el Estudio y la Conservación de los Murciélagos (Secemu), han tenido que describir la función que realizan estos animales en el medio ambiente, ya que su actividad, es fundamental para controlar la población de insectos, que se podrían convertir en una plaga, dañando cultivos y siendo vectores de enfermedades. Pero lo que mucha gente desconoce, es que los murciélagos también son responsables de la polinización de muchas plantas. El CDC de Estado Unidos es claro, los murciélagos son animales extraordinarios, que realizan múltiples funciones en el ecosistema y son una pieza fundamental. Lamentablemente, muchas especies de murciélagos se encuentran en peligro de extinción, no son animales malos, no chupan sangre (aunque hay alguna especie que sí, pero no en España) y si no los protegemos, la defensa natural contra los insectos se acabará y tendremos un serio problema con ellos (8). En cualquier caso y, aunque la mayoría de los murciélagos no están infectados por la rabia, pido encarecidamente que no se les intente tocar, ni coger. Los murciélagos muerden, porque es su forma de defenderse cuando están asustados, los murciélagos no atacan porque sí. Ante la mordedura o arañazo de un murciélago, es imprescindible y fundamental acudir al médico de urgencias.

Es cierto, que una de las características que tiene el virus de la rabia es un aumento de la agresividad, que no se da por igual en todas las especies infectadas por las diferentes especies del virus que causan la rabia. Sin embargo, en el artículo, los expertos aseguran que el protocolo post exposición a la rabia es eficaz al 100% y que solo se ha producido una muerte de los cientos de personas tratadas. Fallecimiento producido precisamente por no seguir el tratamiento de forma adecuada (Escocia 2002). Aquí les dejo el enlace publicado de la entrevista a los expertos sobre el tema (9).

Otro tema importante,es la prevención con los animales domésticos, la mayoría de los casos de rabia en España, se produce, por perros que no han sido vacunados contra la rabia. En parte, esto es consecuencia del vacío legal que sufren algunas Comunidades Autónomas (CCAA) como Cataluña, País Vasco, Galicia y Asturias, que no mantuvieron la obligatoriedad de vacunar a los perros contra la rabia al transferir las competencias en este ámbito del Gobierno Central a las CCAA (10). Esto, puede provocar un serio problema con este virus en el futuro, al quedar prácticamente sin control por parte de las autoridades sanitarias. Una irresponsabilidad, en este caso de los gobiernos autonómicos , que ponen en peligro a la población. Por eso, ante la falta de conciencia por parte de nuestros gobernantes, desde aquí, apelo a la responsabilidad de cada uno para vacunar cada año a los perros y gatos. Es cierto, que podemos tener al perro todo el día en casa, pero nuestro perro puede tener contacto con otros animales rabiosos como ratas o murciélagos y contraerla. 

Espero que sirva de algo este post de la rabia y seamos todos responsables. 

Bibliografía:

1. Organización mundial de la Salud. (2018). Nota descriptiva de la rabia. URL: http://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/rabies
2. Yousaf, M. Z., Qasim, M., Zia, S., Rehman Khan, M. ur, Ashfaq, U. A., & Khan, S. (2012). Rabies molecular virology, diagnosis, prevention and treatment. Virology Journal, 9, 50. http://doi.org/10.1186/1743-422X-9-50 URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3307483/
3. Internattional Comittee on Taxonomy of Viruses. (2018). URL: https://talk.ictvonline.org/taxonomy/p/taxonomy-history?taxnode_id=20171733
4. Mahadevan, A., Suja, M. S., Mani, R. S., & Shankar, S. K. (2016). Perspectives in Diagnosis and Treatment of Rabies Viral Encephalitis: Insights from Pathogenesis. Neurotherapeutics, 13(3), 477–492. http://doi.org/10.1007/s13311-016-0452-4. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4965414/
5. CDC. (2012).  https://www.cdc.gov/rabies/es/sintomas/index.html
6. Organización Mundial de Sanidad Animal. (2012). Base de datos del Sistema mundial de información zoosanitaria (WAHIS Interface) – Versión 1. URL: http://www.oie.int/wahis_2/public/wahid.php/Diseaseinformation/Diseasedistributionmap/index/newlang/es?disease_type_hidden=&disease_id_hidden=&selected_disease_name_hidden=&disease_type=0&disease_id_terrestrial=23&species_t=0&disease_id_aquatic=-999&species_a=0&serotype_id=0&sta_method=monthly&selected_start_year=2017&selected_report_period=1&selected_start_month=12&date_submit=OK
7. El Pais. (2018). Atendidos dos personas en Hueva y Valladolid tras ser mordidos por murciélagos con la rabia. URL: https://elpais.com/sociedad/2018/09/12/actualidad/1536773248_582745.html
8. CDC. (2010). La rabia/murciélagos. URL: https://www.cdc.gov/rabies/es/murcielagos/index.html
9. Europa Press. (2018). Biologos advierten del peligro de "demonizar" a los murciélagos ante las dos personas mordidas por ejemplares con rabia. URL: http://www.europapress.es/sociedad/medio-ambiente-00647/noticia-biologos-advierten-peligro-demonizar-murcielagos-dos-personas-mordidas-ejemplares-rabia-20180915210243.html
10. El Mundo. (2018). ¿Se debe vacunar a los perros cada año?. URL: http://www.elmundo.es/vida-sana/familia-y-co/2018/02/02/5a6d87fbe2704e81658b461f.html