El cólera

Introducción histórica

El cólera, es una enfermedad diarreica aguda que se transmite al tomar alimentos o bebidas contaminadas por la bacteria Gram negativa Vibrio cholerae (1,2).

Fig. 1: Vibrio cholerae. Imagen obtenida del CDC de EEUU

El cólera, a existido desde hace muchísimos años, según escritos en sánscrito en el siglo V a.C. Pero no fue hasta el siglo XIX, cuando se transmitió de una forma más visible, a partir de su origen en el Delta del Ganges en Asia (Ver figura 2). Desde 1817 a 1923, se produjeron seis grandes pandemias que afectaron a gran parte del mundo y que acabó matando a millones de personas (1,2). 

Fig. 2: Delta de Ganges. Imagen montada de murshidabad.net y Programa 2pM

La investigación sobre el causante de la enfermedad, se produjo en este periodo de pandemia. Entre 1849 y 1854, el médico londinense John Snow propuso, que el cólera era una enfermedad transmisible y que las heces tenían material infeccioso (no se conocía aún la bacteria causante de la enfermedad). Él, propuso que las heces eran las responsables de la propagación de la enfermedad, contaminando las aguas subterráneas y el agua potable. Independientemente con el anterior, Filippo Pacini trabajó en Italia en 1854 estudiando las estructuras en forma de coma de las heces de cólera en el microscopio, observando el agente causal, una bacteria con forma de coma (vibrión). Aunque, no fue hasta 1884, cuando Robert Koch aisló el agente causal del cólera, Vibrio cholerae (2).

La séptima epidemia comenzó en 1961 en el sur de Asia, se extendió a África en 1971 y América en 1991. Actualmente, se sabe que el cólera es endémica en muchas zonas del mundo (1).

Fig. 3: Mapa de los casos de cólera en el mundo según datos de la Organización Mundial de la Salud.

Agente infeccioso 

Vibrio cholerae, es una especie perteneciente a la familia Vibrionaceae, Gram negativa, que se encuentra en aguas costeras. Son bacterias que crecen bien con altos niveles de salinidad, aunque también crece a baja concentración de sal, siempre que tenga una temperatura adecuada y suficiente cantidad de materia orgánica para nutrirse. Ecológicamente, se asocia a marisco y es capaz de utilizar como nutriente la quitina de las estructuras de los mariscos (2).

Se han clasificado cerca de 200 serogrupos de V. cholerae clasificados en el antígeno O (lipopolisacárido = componente externo de la pared bacteriana en Gram negativas). Aunque se ha visto, que solo dos son causantes de epidemias en el ser humano y son los serotipos O1 y O139 (2,3).

Factores de virulencia

La virulencia, podemos definirla como la cantidad de daño que produce un patógeno en el organismo. El factor que utilizan para ello, en muchos casos, son las toxinas, como en el caso del cólera. Hay dos tipos de toxinas: Las endotoxinas, que suelen ser elementos estructurales de la propia bacteria que, al morir, se liberan y dañan al hospedador; mientras que las exotoxinas son componentes que la bacteria libera al exterior para causar daño. En el caso de V. cholera, se trata de una exotoxina de las denominadas AB. Esta denominación, hace referencia a que la toxina colérica (TC), consta de dos partes o elementos proteicos con funciones diferentes: 

• La estructura B interactúa con moléculas superficiales de la célula huésped y, la engaña como caballo de Troya para internalizar la subunidad A en la célula.
• La estructura A activa la maquinaria de la célula y es la que proporciona la parte tóxica de la toxina, desencadenando reacciones intracelulares (carácter enzimático).

La TC es una ADP-ribosiltransferasa de la familia AB5. Esto quiere decir, que hay una proteína enzimática A (CtxA) y 5 subunidades proteicas de reconocimiento que conforman la parte B (CtxB). Para ver como es el mecanismo molecular de la TC ver la figura 4 (2,3).

Fig 4. Esquema de la afección en células del intestino por la toxina colérica (TC). V. cholera llega al intestino y comienza a colonizarlo, comienza a expresar genes que codifican factores de virulencia, como el pili co-regulador de la TC (Tcp) y la TC. La TC se compone de dos unidades que son CtxA y CtxB, donde la CtxB se une a gangliósidos (glicosfingolípido sialilado) GM1 situados en la membrana plasmática de células intestinales. La unión, provoca la endocitosis de la toxina (se internaliza) y se transporta de forma retrógrada al retículo endoplásmico (RE), una vez allí, las subunidades A y B se disocian. La liberación de la subunidad A enzimatica del RE al citosol (espacio celular entre la membrana plasmática y los diferentes orgánulos) permite su activación alostérica por el factor de ribosilación ADP 6 (ARF6). La proteína activada CtxA-ARF6 interactua con proteínas G heterotriméricas (Gs) y, activa la adenilato ciclasa, una proteína que convierte el adenosil trifosfato (ATP) en adenosil monofosfato cíclico (AMPc), sirviendo como señal para secretar electrolitos y agua al interior del intestino. Imagen obtenida de www.researchgate.net creada por Munirul Alam.

Los genes que codifican para TC, los adquiere V. cholerae de la infección de un bacteriófago lisogénico CTXΦ (virus que infecta bacterias y no siempre las mata) en forma de operón, algo, que no solo sucede con el cólera, sino con otro tipo de enfermedades, donde una bacteria, que en principio no es patógena, se convierte en patógena, al adquirir los factores de virulencia por una infección vírica. 

Hay muchos factores que influyen en la infección y virulencia de la bacteria V. cholerae, como lo es la formación de biofilms (3), o la activación de genes CT inducidos por las sales biliares (4).

Los biofilms, son aglomeraciones de bacterias que secretan sustancias para formar una estructura de resistencia ante condiciones adversas.  

Síntomas

El periodo de incubación, desde que se tomó el alimento/agua contaminada, hasta la aparición de los síntomas va de 24h a 5 días. Básicamente, produce una diarrea grave acuosa que provoca la muerte en cuestión de horas por deshidratación (1). Una persona, puede llagar a perder 1 litro de agua por hora. 

Los síntomas generales son: Diarreas acuosas profusas, también descritas como deposiciones de agua de arroz; vómitos, ritmo cardíaco acelerado, pérdida de elasticidad de la piel (síntoma de deshidratación), mucosas seca, presión arterial baja, sed y calambres musculares (5)

La mayoría de las personas infectadas por V. cholerae no presentan síntomas. Aunque la bacteria está presente en sus heces, entre 1 y 10 días, por lo que la bacteria vuelve al ambiente y propaga la enfermedad a través del agua generalmente (1).

La Organización Mundial de la Salud (OMS) muestra que en 2015, se notificaron 172 454 casos de cólera que causó 1 304 fallecimientos en 42 países. Aunque los investigadores hablan de que se produce entre 1,3 y 4 millones de casos al año y 23 000 a 143 000 defunciones anuales. Esta discrepancia entre los datos, la justifica la OMS debido a que muchos casos, no se diagnostican correctamente, y en algunas ocasiones, las autoridades sanitarias no lo notifican los casos de cólera por miedo a las repercusiones en el comercio y turismo (1).

Tratamiento y vacunas

El cólera, pese a ser una enfermedad grave, no es muy difícil de tratar. La mayoría de los casos pueden tratarse mediante la administración de suero oral e intravenoso, para prevenir la fuerte deshidratación (1,6). 

Aunque se puede administrar antibiótico para combatir la infección, no se recomienda usar de forma masiva, el principal problema del cólera es la deshidratación y, de poco sirve el tratamiento antibiótico sin la administración de suero. El tratamiento antibiótico de primera línea contra el cólera suele ser la Doxiciclina. Aunque, un mal uso de los antibióticos o su uso continuado acaba produciendo bacterias resistentes (6). 

El Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de Estado Unidos indica el tratamiento con zinc en caso de cólera con niños pequeños porque ayuda a mejorar los síntomas (6).

En la actualidad, existen tres vacunas contra el cólera según la Organización Mundial de la Salud: Dukoral®, Shanchol TM y Euvichol®. Las tres vacunas, necesitan dos dosis para proporcionar una protección completa frente al cólera. 

La vacuna Dukoral®, está indicada principalmente para viajeros que van a zonas donde el cólera es endémica, debido a que la administración de la vacuna es una solución tamponada, que necesita 150 ml de agua salobre y, el agua es un recurso muy escaso en muchas zonas donde se producen este tipo de brotes (1).

Las otras dos vacunas, es la misma vacuna, fabricada por dos laboratorios diferentes y, no necesitan de realizar una solución de agua para su administración. Por este motivo, son las vacunas que se suelen emplear en los brotes epidémicos para proteger a la población. La administración de una dosis, concede una protección parcial y, se necesitan dejar 2 semanas de tiempo entre las dos dosis de la vacuna. Las personas vacunadas con Shanchol TM y Euvichol®, tienen una protección contra el cólera del 65%, durante un periodo de 5 años (1).

La OMS se reserva 2 millones de vacunas para situaciones de emergencia ante un brote, a través del Grupo Internacional de Coordinación, integrado por la Federación Internacional de Sociedades de La Cruz Roja, Médicos sin Fronteras, OMS y UNICEF. 

El principal problema que tienen los países donde esta enfermedad es endémica, es su gestión de los pocos recursos hídricos que tienen y el control para prevenir la contaminación de pozos. Hay que decir que en muchas zonas no tienen agua potable, ni grifos, ni nada que se le parezca y, controlar la contaminación de estos recursos con agua que no se trata con cloro como pasa en países ricos es una tarea muy complicada. A lo que hay que sumar, el combatir los comportamientos sociales que permiten la propagación de la enfermedad en la zona, no porque la población lo haga aposta, sino por desconocimiento de cómo se propaga esta enfermedad. Para poder visualizar y comprender parte de lo que digo, hay una película que vi hace muchos años, que muestra este tipo de problemas (el velo pintado). "Es una pena que una enfermedad que tiene tan fácil solución siga causando tantas muertes en el mundo, por la simple dejadez de los países que tienen recursos" (reflexión personal del autor). 

Últimas noticias de la enfermedad

El día 6 de septiembre de 2018, el Gobierno de Zimbabue declaraba el estado de emergencia por un brote de cólera por el que habían fallecido 20 personas, según se publicó, el brote parece tener origen en una contaminación de agua que en ese momento producía 2000 casos de cólera en el país (7). A día 26 de septiembre de 2018, eldiario.es publica que el numero de fallecidos aumenta a 48 y el número de casos sospechosos asciende a más de 6 400 personas (8)*. 

(*)"Aclaración de la noticia de eldiario.es, no puedo evitar decirlo. Este periódico de tirada nacional, se hace eco de la noticia dando a entender, que el brote de cólera esta producido por un virus. Por favor, el cólera es una enfermedad producida por una bacteria y, confundir una bacteria con un virus para la gente que entendemos es como comparar una castaña con una piedra. CORREGIRLO, no cuesta nada, hace daño a la vista y a la inteligencia" (Segunda reflexión del autor).

Fig. 5: El error de eldiario.es en su noticia del brote de cólera en Zimbabue

Siento el haber puesto mi opinión en este post, pero lo considero muy necesario. Podéis comentar al final del post o a través de twitter #PMBcolera

Bibliografía:

1. Organización Mundial de la Salud. (2018). Nota descriptiva del Cólera. URL: http://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/cholera
2. Harris, J. B., LaRocque, R. C., Qadri, F., Ryan, E. T., & Calderwood, S. B. (2012). Cholera. Lancet, 379(9835), 2466–2476. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60436-X. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3761070/
3. Silva, A. J., & Benitez, J. A. (2016). Vibrio cholerae Biofilms and Cholera Pathogenesis. PLoS Neglected Tropical Diseases, 10(2), e0004330. http://doi.org/10.1371/journal.pntd.0004330. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4741415/
4. Deborah T. Hung, John J. Mekalanos. (2005). Bile acids induce cholera toxin expression in Vibrio cholerae in a ToxT-independent manner. Proceedings of the National Academy of Sciences. 102 (8) 3028-3033; DOI:10.1073/pnas.0409559102. URL: http://www.pnas.org/content/102/8/3028 
5. Center for Disease Control and Preventión (2014). Cholera. URL: https://www.cdc.gov/cholera/illness.html dfhfghg
6. Center for Disease Control and Preventión (2018). Treatmen the Cholera. URL: https://www.cdc.gov/cholera/treatment/index.html
7. El País. (2018). Zimbabue declara emergencia por colera tras la muerte de 20 personas en la capital. URL: https://elpais.com/sociedad/2018/09/11/actualidad/1536660451_374085.html
8. El diario. (2018). aumentan a 48 los muertos por el cólera en Zimbabue. URL: https://www.eldiario.es/sociedad/Aumentan-muertos-colera-Zimbabue_0_818568943.html 

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