Limite de la terapia fágica o fagoterapia. Los problemas de la promesa contra las superbacterias

La terapia antimicrobiana mediante antibióticos supuso una revolución en el tratamiento de las infecciones bacterianas del siglo XX, enfermedades que eran mortales dejaban de serlo gracias a estos medicamentos. Sin embargo, su uso generalizado y sin control a supuesto una carrera evolutiva donde los microorganismos han adquirido mecanismos de resistencia para defenderse del ataque de los antibióticos.

Sin entrar en mucho detalle de los diferentes mecanismos bacterianos que pueden desarrollarse contra los antibióticos, es fácil entender que, si una bacteria patogénica adquiere diversos mecanismos resistencia para un amplio espectro de antibióticos, estamos ante las llamadas superbacteras. Esto es un problema de salud pública mundial, ya que la aparición de superbacterias está proliferando a nivel mundial. Organismos internacionales como la OMS y el ECDC, así como los gobiernos a través de sus agencias reguladoras de medicamentos han elaborado planes de control del uso de los antibióticos para evitar la aparición de estas superbacterias. No es que el antibiótico provoque la aparición de resistencias, estas resistencias existen en la naturaleza y suelen moverse a través de plásmidos, pero la exposición constante e indiscriminada de los antibióticos provoca la teoría de la selección natural descrita por Darwin, la supervivencia del más apto. Una carrera armamentística donde los microorganismos van adquiriendo más y más mecanismos de resistencias gracias a la presión selectivas. La cuestión es clara, solo sobrevive y se reproduce el que sobrevive al antibiótico. Uno de los antibióticos de amplio espectro más utilizados es la amoxicilina, un antibiótico sintético derivado de la penicilina (grupo químico caracterizado por poseer un anillo lactámico). Estoy seguro que muchos les sonará el nombre. Bien, la resistencia a amoxicilina está tan extendida que los facultativos médicos suelen recetar amoxicilina/ácido clavulánico. El ácido clavulánico es un inhibidor de β-lactamasas, es decir, un inhibidor de la enzima que degrada las penicilinas. Pero esta combinación no siempre es posible, no disponemos de inhibidores para todos los mecanismos de resistencia bacteriano, incluso en el uso de penicilinas con ácido clavulánico, puede no ser efectiva porque la bacteria cuente con otra resistencia distinta al uso de β-lactamasas.

Esquema de resistencias antimicrobianas. Realizado por ParaMicroBio

Lo que quiero dejar claro, es que las resistencias a antibióticos son un problema urgente que hay que atajar y del que no disponemos de tecnología para afrontar. Hace años que no se descubren nuevos antibióticos y los que se descubren son de forma natural, debemos entender, que la naturaleza ya dispone de esos mecanismos de resistencia y la selección de bacterias resistentes es cuestión de tiempo. La regulación extracta de la prescripción de antibióticos es fundamental para dificultar la aparición de superbacterias, o al menos, ganar tiempo. Si las superbacterias se generalizan, regresaremos a la edad media del tratamiento de enfermedades infecciosas.

En la búsqueda de alternativas futuras para luchar contra infecciones bacterianas está la terapia fágica, fagoterapia o terapia de bacteriófagos (o fagos). Los fagos son virus que infectan bacterias, virus que son ciertamente específicos y que no infectan a vertebrados como el ser humano. Es decir, hemos usado la antigua estrategia de "el enemigo de mi enemigo es mi amigo". Como los bacteriófagos solo dañan a las bacterias que tienen la capacidad de infectar, en muchas ocasiones sería necesario identificar la bacteria causante de la infección, algo que con los antibióticos no es necesario, ya que muchos antibióticos atacan a estructuras de la célula bacteriana como en el caso de las penicilinas, la formación de pared celular provocando su lisis (rotura celular). Aun con esta limitación, la estrategia sigue siendo viable, pues nada impide la formulación de varios bacteriofagos para cubrir un amplio espectro. Pero hay otras muchas limitaciones que van apareciendo en la aplicación de esta terapia. El antibiótico tiene una acción bactericida mucho más rápida y eficaz que los virus, ay que estos últimos deben ser reconocidos, infectar la célula, reproducir su genoma viral, tomar el control bioquímico de la bacteria y reproducirse hasta lisarlo. No hace falta más que decirlo para saber que todo esto requiere tiempo, tiempo que muchos pacientes no tienen cuando sufren una bacteriemia generalizada con inminente fallo multiorgánico. Aunque el uso de fagos no impide el empleo de antibióticos para tratar pacientes, por lo que muchos abogan por el uso combinado de estas terapias.

Ahora, un análisis retrospectivo sobre la terapia fágica personalizada apunta a cierta sinergia imprescindible en la terapia combinada de fagos y antibióticos para tratar infecciones complicadas. La terapia mejoró al 77% de los pacientes y erradicó las bacterias en el 61% de los casos. Cuando no se empleaban antibióticos la erradicación del patógeno se hacía un 70% menos probable. Por lo que de entrada tenemos que, el uso de antibióticos no parece poder ser sustituido por este tipo de terapias. Además, la terapia fágica tiene un problema añadido que estoy seguro muchos no habéis pensado, es un virus, un cuerpo proteico extraño dentro de un paciente que desencadena la respuesta del sistema inmune. Es decir, el fago no solo debe localizar a los microorganismos y actuar de una forma "lenta". Además tiene que esquivar el sistema inmune del paciente, pues si es detectado, la terapia fágica fallará con total seguridad, pues es más probable que el fago tope con una inmunoglobulina que lo bloqué que con la bacteria que pretende ser eliminada. Según este estudio retrospectivo, el 38,5% de los casos se observó neutralización. Lo que quiere decir que una vez empleada, esa terapia con ese o esos virus, no volverá a ser efectivo en el paciente, esta vez, por culpa de sus sistema inmune.

Esquema sobre el fracaso de posteriores fagoterapias. En la primera terapia la persona enferma por la infección bacteriana no ha tenido exposición previa al coctel de bacteriófagos para tratar la superbacteria. Al finalizar la terapia, un alto porcentaje de pacientes desarrolla inmunidad frente a los fagos a través de IgG. Meses después, la persona vuelve a infectarse de la superbacteria. Al suministrar la segunda fagoterapia el paciente posee IgG especificas del coctel y este no llega a alcanzar el foco de la infección, siendo ineficaz la terapia. Esquema realizado por ParaMicroBio.

Aunque esto es una revisión, estoy seguro que habrá más estudios en unos años que confirmen estos datos. Lo que muchos científicos anuncias a bombo y platillo como la alternativa de los antibióticos se tropieza con al dura realidad, es una terapia que puede ayudar en un caso concreto y critico pero, no sirve como sustitutivo de la terapia antibiótica. Es por ello que tenemos que ser conscientes que no se puede usar nunca un antibiótico si no es estrictamente necesario y esto es, si lo recomienda el facultativo médico. Cada vez que alguien con un resfriado viral (o gripe) se toma un antibiótico, a parte de no reportarle ningún beneficio en su mejoría (mas bien al contrario, degradando su microbiota), está favoreciendo la extensión de resistencias antimicrobianas. 

Cuando aparecieron los antibióticos, algunos le apoderaron la bala mágica, una arma contra aquello que no podíamos ver. La gente que en otra circunstancia estaba condenada a morir, sobrevivía. Espero que este post, sirva para valorar y conservar lo que hemos conseguido, porque si las superbacterias se generalizan la bala perderá su magia. 

Fuentes: 

• Programa Nacional de Resistencia a Antibióticos. WEB
• Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación. Vigilancia de resistencias antimicrobianas. WEB
• AESAN. Plan NAcional de Control Oficial de la Cadena Alimentaria 2021-2025. Programa 10. WEB
• EFSA. Resistencia a antibióticos. WEB 
• Comisión Europea. Acción de la UE en materia de resistencia a los antibióticos. WEB
• OMS (2021). Resistencia a los antibióticos. WEB
• Vázquez-Cabrera N, Espinosa-Márquez A, Cedillo-Ramírez ML. Evolución histórica de la Organización Mundial de la Salud y la resistencia a los antimicrobianos [Historical evolution of World Health Organization guidelines on antimicrobial resistanceEvolução histórica da Organização Mundial da Saúde e a resistência aos antimicrobianos]. Rev Panam Salud Publica. 2023 Feb 21;47:e51. Spanish. doi: 10.26633/RPSP.2023.51. PMID: 36843661; PMCID: PMC9943709. WEB
• Jean-Paul Pirnay, Sarah Djebara, Griet Steurs (2023). Retrospective, observational analysis of the first one hundred consecutive cases of personalized bacteriophage therapy of difficult-to-theart infections facilitated by a Belgin consortium. MedRxiv. WEB

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.08.28.23294728v1