#PMBCoevolucionEnfermedad2
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| Fuente: http://fundacionio.org |
Últimamente, sale mucho en los medios de comunicación el incremento del número de casos de patógenos resistentes, entre los que destacan las "superbacterias", este término, hace referencia a bacterias que se han vuelto resistentes a todos, o casi todos los antibióticos existentes para el uso humano. Los antibióticos son sustancias que atacan ciertas estructuras específicas de las bacterias causando su muerte. No obstante, nada es eterno, y el uso masivo de los antibióticos que han salvado millones y millones de vidas desde su descubrimiento por Alexander Fleming en 1928, ha hecho que los microorganismos también evolucionen y desarrollen mecanismos que les protege del ataque de los antibióticos. No nos engañemos, la evolución es constante, las especies no permanecen igual a lo largo del tiempo, y en el caso de los microorganismos, es mucho más fácil y rápida cambiar que en los animales (1).
Muchas personas se creen que las resistencias a los antibióticos aparecen por usarlos, esto no es del todo cierto. Las resistencias, en muchas ocasiones, viene de la mano del microorganismo que genera/sintetiza el antibiótico, que posee mecanismos para defenderse de la toxicidad que en altas concentraciones ocasionaría la muerte al organismo que los sintetiza, ¿Qué quiero decir con esto? Los antibióticos están abocados al fracaso antes de su uso, ya existe la forma de resistir de forma natural y los microorganismos pueden intercambiar esta resistencias por varios mecanismos como los indicados en la Figura 2.
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| Fig. 2: Mecanismos moleculares de las superbactérias y mecanismos de transferencia horizontal de genes (THG). A) Representación de diferentes mecanismos moleculares por el que las bacterias se protegen de la acción de los antibióticos: Bomba de eflujo, degradación enzimática, modificación de la proteína diana entre otros. B) Mecanismos celulares por el que las bacterias eredan material genetico de otras bacterias (iguales o diferentes) mediante THG. La transformación consiste en captar ADN exógeno (del exterior) al interior de la bacteria. La conjugación se realiza mediante señales entre bacterias diferentes que desarrollan un pili (canal proteico) para captar ADN generalmente de un plásmido, aunque también puede ser cromosómico. La transducción es un mecanismo por el que los bacteriofagos (virus bacterianos) introducen genes en el cromosoma bacteriano al infectar la célula. Fuente: http://ilmuveteriner.com/antimikroba-yang-mengalami-resistensi/ |
Generalmente, excepto mutaciones en de la estructura diana del antibiótico, las resistencias no aparecen sin más por arte de "magia", sino que se seleccionan los individuos que las portan. Es lo mismo que describió Charles Darwin en su libro "el origen de las especies", sobrevive el más apto y se transmiten las características (los genes) de los supervivientes. Así que, durante más de 90 años se han ido seleccionando los genes de resistencia a antibióticos de cepas bacterianas (patógenas o no) (1,2,3). Por este motivo, los antibióticos tienen una vida limitada y los investigadores están intentando desarrollar terapias alternativas que maten a estos patógenos. Muchas personas dudan que una bacteria pueda ser resistente a todos los antibióticos, pero en hospitales se pueden llegar a encontrar.
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— Jose Ramos Vivas (@joseramosvivas) March 3, 2019---------
Debo de recordar, que el uso inadecuado de los antibióticos en procesos de resfriado o gripe producidos por virus ejerce una presión selectiva de las bacterias resistentes acelerando la aparición de las resistencias. Los antibióticos no afectan a los virus y en nuestra mano está que podamos seguir usando los antibióticos como arma o quedarnos desprotegidos contra las superbacterias.
¿Qué alternativa tenemos?
Muy sencillo, una vez más los humanos copiamos los patrones que se producen en la naturaleza, hay varias formas de acabar con una plaga de animales:
- El uso de elementos químicos/biológicos tóxicos.
- Introducir un depredador que cace y regule la alta población.
- Introducir individuos estériles para ir disminuyendo progresivamente la aparición de descendencia.
- Introducir un patógeno que cause una enfermedad mortal a esa plaga.
No me he vuelto loco, hablaba de una plaga animal, pero diré, que la única opción no viable es la de introducir individuos estériles. Porque las bacterias se reproducen asexualmente y meter más organismos patógenos a un enfermo es, a todas luces, mala idea.
¿Quién es el patógeno de una bacteria?
Los bacteriófagos (también llamados fagos) son virus que infectan a bacterias. Estos virus son generalmente muy selectivos y suelen atacar bacterias concretas. La terapia fágica es el uso de fagos con fines terapéuticos, y se empleó hace muchos años para intentar acabar con las infecciones bacterianas. Al ser selectivos, solo atacan las bacterias que queremos, en este caso los patógenos, dejando intacta la microbiota beneficiosa que sí se ve dañada por los antibióticos. Pero todo tiene sus limitaciones, aquí también hay resistencias, en este caso es nuestro propio sistema inmune quien puede detectar la presencia del fago y atacarlo, ayudando a la infección a progresar (4).
La opción más viable (a mi juicio) es el uso de unas proteínas que sintetizan los fagos para romper la pared celular y salir el exterior. Estas proteínas son enzimas líticas llamadas endolisinas que rompen la pared del peptidoglicano, cuya estructura básica es idéntica en todas las bacterias e imprescindible para su supervivencia. Por tanto, esta sí sería una buena opción para combatir las superbacterias. Para quien quiera saber más sobre este asunto, a estas endolisinas se les a bautizado como enzibióticos, enzimas con propiedades antibióticas (5,6,7)
Bacteriófagos vs bacterias ¿Seguro?
No me he vuelto loco de repente, parece que he perdido el hilo de este post para hablar del típico problema de la resistencias a antibióticos. No, sigo estando cuerdo, era una introducción larga y necesaria. Sí, los fagos son tradicionalmente patógenos de las bacterias, pero como en el post anterior, a veces, "el enemigo de tu enemigo es tu amigo", y queriendo o no, te ayuda a sobrevivir en este basto mundo.
Antes de entrar en detalle en este tema, quiero diferenciar dos ciclos que se producen en las bacterias infectadas por fagos:
- Ciclo lítico (lisis = rotura): Se produce cuando un virus virulento, en este caso un fago, infecta una célula bacteriana, se apodera de la maquinaria bioquímica del microorganismo y comienza a replicarse de forma activa hasta que la célula revienta liberando todos los virus creados en su interior.
- El ciclo lisogénico: Se produce cuando un virus denominado templado infecta una célula, pero en este caso, la maquinaria viral no se activa, generalmente estos virus se insertan en el genoma de la bacteria y ante un estímulo (conocido o no) se activa la maquinaria viral y comienza a producir el ciclo lítico.
-----Multiplicación de los fagos: ciclo lítico (fagos virulentos) o ciclo lisogénico (fagos atemperados) #microMOOCSEM pic.twitter.com/9PbGffZauI— SEM (@SEMicrobiologia) April 14, 2016
Los bacteriófagos como estimulantes de la virulencia bacteriana y la supervivencia
El primer caso que voy a presentar es el de la difteria, una enfermedad contra la que nos vacunamos desde que somos pequeños, y debido a ello, pocos conocen de qué se trata. La difteria es una enfermedad del tracto respiratorio superior causado por la bacteria Corynebacterium diphtheriae, se caracteriza por dolor de garganta, fiebre y la creación de una pseudomembrana en la faringe y/o cavidad nasal. La pseudomembrana genera ahogo en los pacientes, pero no es el factor clave de virulencia. Las cepas más toxigénicas de C. diphtheriae puede sintetizar una potente exotoxina llamada toxina diftérica (TXD) de clase AB (8).
Las toxinas AB constan de dos estructuras proteicas; la estructura B que sirve como receptor a la célula diana, y la estructura A enzimática que se internaliza en la célula para disparar el mecanismo enzimático que se apodera de la célula (efecto tóxico) (9).
La capacidad de generar o no la toxina por parte de C. diphtheriae viene determinada porque esta bacteria haya sido infectado por un fago Corineofago, este virus bacteriano tiene un ciclo lisogénico por el que se integra su genoma en la bacteria huésped portando el gen TXD. Cuando la bacteria se encuentra en un ambiente bajo en hierro, dispara el mecanismo de transcripción viral de la toxina diftérica TXD. (8).
Otro ejemplo muy conocido es Escherichia coli, es una enterobacteria gramnegativa que se encuentra de forma natural en nuestra microbiota intestinal. Generalmente, esta bacteria es un comensal que no causa enfermedad ninguna. Sin embargo, hay cepas de E. coli que son peligrosos patógenos para el ser humano. La cepa toxigénica O175:H7 es un ejemplo como el descrito antes por la difteria, un fago que infecta E.coli porta ciertos factores de virulencia entre los que destaca la toxina AB Shiga (TxS). Esta toxina inhibe la síntesis de proteínas de las células dianas. Entre los síntomas causados por la infección de E. coli O175:H7 está la colitis hemorrágica y el síndrome hemorrágico-uréico. La toxina se libera en el intestino, atraviesa la barrera epitelial intestinal y se introduce en el sistema sanguíneo dañando las células vasculares del colon, los riñones y el sistema nervioso central. (10).
Estos son solo dos ejemplos de la enorme cantidad de caso de bacterias patógenas cuyos genes de virulencia los han obtenido de la infección lisogénica de bacteriófagos. No obstante, la evolución ha ido mucho más allá de facilitar al huésped bacteriano armas para sobrevivir en nuevos ambientes, en este caso nosotros.
Otro caso muy conocido es el del cólera, una enfermedad causada por la bacteria gramnegativa Vibrio cholerae que se encuentra viviendo generalmente en aguas, cuando el agua está contaminada por V. cholear y la ingiere un humano, la bacteria viaja hasta el intestino donde libera la exotoxina colérica (TC). La TC es una toxina AB5, cuando se libera en la luz del tubo digestivo es captada por las células del epitelio intestinal interactuando la subunidad B con receptores de las células. Se introduce la parte enzimática A provocando la hiperactividad de los canales de cloro, esto provoca grandes diarreas acuosas que deshidratan en cuestión de horas al paciente, si no se administra suero puede conducir a la muerte. Esto sin contar otros efectos de la infección de V. cholerae. Como en los casos anteriores, los factores de virulencia que hacen tan patógena a V. cholerae provienen de la infección lisogénica del fago CTXφ (10, 11)
La evolución del cólera con los bacteriófagos es bien conocida, y está muy documentada, pero frente a las anteriores, ésta infección da un punto de vista nuevo. Si bien en los casos anteriores los respectivos fagos de E. coli y C. diphtheriae presentaban una ventaja evolutiva al proporcionarles armas en el ciclo lisogénico del virus. Pero no hay que olvidar que bajo determinadas condiciones estos genomas virales se escinde del genoma insertado y comienzan su fase lítica replicando partículas virales, lisando la célula y por tanto, causando su muerte. Pues bien, esto no es lo que sucede con V. cholerae, como los virus anteriores el fago CTXφ tiene un ciclo lisogénico y un ciclo lítico modificado. Los bacteriófagos filamentosos como CTXφ pueden activar el mecanismo de replicación del virus, pero las partículas virales filamentosas no necesitan lisar la célula para salir al exterior. Aquí aparece una coevolución completa a los anteriores, donde bacteriófago y bacteria salen veneficiados sin hacerse daño, lo que se conoce como simbiosis mutualista (10,11, 12).
Sin duda, es alucinante ver como un depredador de bacterias como un virus, pasa de ser un patógeno mortal, a un patógeno moderado, en una carrera armamentística de patogenia-defensa. Esto perjudica a ambos, ya que tienen que innovar sus estrategias para contagiar, el virus para infectar, y la bacteria para evitar la infección, ninguno gana o pierde en esta batalla y el virus necesita a la bacteria aunque le cause la muerte. Sin la bacteria el virus no puede reproducirse y ser muy virulento no le compensa porque significaría la extinción del virus. Por este motivo, si no puedes ganar a tu enemigo, hay que emprender otra estrategia, de ahí el refrán "si no puedes con tu enemigo, únete a él". Esta es la tendencia que tiene muchos patógenos, por no decir todos, convertirse en menos virulentos, menos dañinos, hasta crear un beneficio, una simbiosis, y por tanto, una dependencia de la bacteria a la infección viral coexistiendo ambos frente al mundo.
En estas dos entregas en el blog, pretendo mostrar que la enfermedad también a sido un motos de evolución a todos los niveles, desde los organismos pluricelulares como los humanos hasta la microscópica bacteria. Así que piensa, "lo que no te mata, te hace más fuerte".
Las toxinas AB constan de dos estructuras proteicas; la estructura B que sirve como receptor a la célula diana, y la estructura A enzimática que se internaliza en la célula para disparar el mecanismo enzimático que se apodera de la célula (efecto tóxico) (9).
La capacidad de generar o no la toxina por parte de C. diphtheriae viene determinada porque esta bacteria haya sido infectado por un fago Corineofago, este virus bacteriano tiene un ciclo lisogénico por el que se integra su genoma en la bacteria huésped portando el gen TXD. Cuando la bacteria se encuentra en un ambiente bajo en hierro, dispara el mecanismo de transcripción viral de la toxina diftérica TXD. (8).
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| Fig. 3: Mecanismo molecular de la toxina AB de la difteria. Fuente: https://www.fmed.uba.ar |
Otro ejemplo muy conocido es Escherichia coli, es una enterobacteria gramnegativa que se encuentra de forma natural en nuestra microbiota intestinal. Generalmente, esta bacteria es un comensal que no causa enfermedad ninguna. Sin embargo, hay cepas de E. coli que son peligrosos patógenos para el ser humano. La cepa toxigénica O175:H7 es un ejemplo como el descrito antes por la difteria, un fago que infecta E.coli porta ciertos factores de virulencia entre los que destaca la toxina AB Shiga (TxS). Esta toxina inhibe la síntesis de proteínas de las células dianas. Entre los síntomas causados por la infección de E. coli O175:H7 está la colitis hemorrágica y el síndrome hemorrágico-uréico. La toxina se libera en el intestino, atraviesa la barrera epitelial intestinal y se introduce en el sistema sanguíneo dañando las células vasculares del colon, los riñones y el sistema nervioso central. (10).
Estos son solo dos ejemplos de la enorme cantidad de caso de bacterias patógenas cuyos genes de virulencia los han obtenido de la infección lisogénica de bacteriófagos. No obstante, la evolución ha ido mucho más allá de facilitar al huésped bacteriano armas para sobrevivir en nuevos ambientes, en este caso nosotros.
Otro caso muy conocido es el del cólera, una enfermedad causada por la bacteria gramnegativa Vibrio cholerae que se encuentra viviendo generalmente en aguas, cuando el agua está contaminada por V. cholear y la ingiere un humano, la bacteria viaja hasta el intestino donde libera la exotoxina colérica (TC). La TC es una toxina AB5, cuando se libera en la luz del tubo digestivo es captada por las células del epitelio intestinal interactuando la subunidad B con receptores de las células. Se introduce la parte enzimática A provocando la hiperactividad de los canales de cloro, esto provoca grandes diarreas acuosas que deshidratan en cuestión de horas al paciente, si no se administra suero puede conducir a la muerte. Esto sin contar otros efectos de la infección de V. cholerae. Como en los casos anteriores, los factores de virulencia que hacen tan patógena a V. cholerae provienen de la infección lisogénica del fago CTXφ (10, 11)
La evolución del cólera con los bacteriófagos es bien conocida, y está muy documentada, pero frente a las anteriores, ésta infección da un punto de vista nuevo. Si bien en los casos anteriores los respectivos fagos de E. coli y C. diphtheriae presentaban una ventaja evolutiva al proporcionarles armas en el ciclo lisogénico del virus. Pero no hay que olvidar que bajo determinadas condiciones estos genomas virales se escinde del genoma insertado y comienzan su fase lítica replicando partículas virales, lisando la célula y por tanto, causando su muerte. Pues bien, esto no es lo que sucede con V. cholerae, como los virus anteriores el fago CTXφ tiene un ciclo lisogénico y un ciclo lítico modificado. Los bacteriófagos filamentosos como CTXφ pueden activar el mecanismo de replicación del virus, pero las partículas virales filamentosas no necesitan lisar la célula para salir al exterior. Aquí aparece una coevolución completa a los anteriores, donde bacteriófago y bacteria salen veneficiados sin hacerse daño, lo que se conoce como simbiosis mutualista (10,11, 12).
Aunque pueda sorprender, estos ejemplos no son los más sorprendentes en coevolución fago-bacteria. Hace unos meses se publicaba un estudio en la revista Science donde se demuestra la interacción fago-célula de ratón. Recordemos que los bacteriófagos solo infectan células bacterianas, pero en éste estudio se demuestra que un bacteriófago filamentoso lisogénico del género Inovirus que infecta a Pseudomonas aeruginosa es capaz de interactuar con las células del sistema inmune del ratón. En este caso, el fago se transmite a la descendencia bacteriana mediante la inserción de su genoma como virus lisogenico, pero al igual que en el caso del fago CTXφ no lisa la célula cuando entra en fase lítica, el virus se sintetiza y expulsa de la célula bacteriana sin causar daño a P. aeruginosa.
P. aeruginosa es una bacteria gramnegativa que está asociada con infecciones crónicas en heridas humanas, La Organización Mundial de la Salud ha clasificado a P. aeruginosa como un "patógeno prioritario". El estudio demuestra que las cepas de P. aeruginosa infectadas con el fago causan heridas más graves y duraderas que las cepas que no están infectadas por el fago. Pero como ya dije anteriormente, en este caso el fago no crea factores de virulencia bacteriano como en los casos anteriores que generan exotoxinas, en este caso, es el propio fago quien funciona como factor de virulencia. Se ha demostrado que la presencia de este fago de ADN monocatenario interactúa con las células de ratón, se internaliza y sintetiza ARN que activa el receptor Toll-like 3 (TLR3), esto produce interferón, que inhibe el factor de necrosis tumoral (TNF) e inhibe la fagocitosis (13).
Además, se ha comprobado que la inmunización con anticuerpos antifago produce la mitad de infecciones por P. aeruginosa. Se sabe que este fago se asocia con los pili tipo IV de P. aeruginosa y la inmunización contra el fago puede ayudar a la opsonización bacteriana para prevenir estas infecciones.
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| Fig. 4: Mecanismo de acción de un macrofago de ratón con Pseudomonas aeruginosa y el bacteriófago filamentoso Pf4. Izquierda) Interacción macrófago-bacteria donde el macrófago reconociendo estructuras bacterianas de P. aeruginosa y activa el mecanismo NFkB que conduce a la secreción de Factores de Necrosis Tumoral (TNF), lo que estimula la fagocitosis de la célula para digerir las bacterias. Derecha) El bacteriófago filamentoso Pf4 es detectado por el macrofago mediante receptores TLR3/TRIF que es fagocitado y activa la secreción de interferón. El interferón inhibe la secreción de TNF y la fagocitosis. |
En estas dos entregas en el blog, pretendo mostrar que la enfermedad también a sido un motos de evolución a todos los niveles, desde los organismos pluricelulares como los humanos hasta la microscópica bacteria. Así que piensa, "lo que no te mata, te hace más fuerte".
Pueden dejar comentarios al final del post o a través de Twitter (@ParaMicroBio) #PMBCoevolucionenfermedad2
Bibliografía:
- Zaman, S. B., Hussain, M. A., Nye, R., Mehta, V., Mamun, K. T., & Hossain, N. (2017). A Review on Antibiotic Resistance: Alarm Bells are Ringing. Cureus, 9(6), e1403. doi:10.7759/cureus.1403
- Torres-Barceló C. (2018). The disparate effects of bacteriophages on antibiotic-resistant bacteria. Emerging microbes & infections, 7(1), 168. doi:10.1038/s41426-018-0169-z
- Davies, J., & Davies, D. (2010). Origins and evolution of antibiotic resistance. Microbiology and molecular biology reviews : MMBR, 74(3), 417–433. doi:10.1128/MMBR.00016-10
- Loc-Carrillo, C., & Abedon, S. T. (2011). Pros and cons of phage therapy. Bacteriophage, 1(2), 111–114. doi:10.4161/bact.1.2.14590
- Hermoso, J.A. (2008). Las enzimas líticas de los bacteriófagos (Enzibióticos): nuevas terapias contra las enfermedades infecciosas. Madri+d. URL: http://www.madrimasd.org/informacionidi/analisis/analisis/analisis.asp?id=34241
- CIBER-ISCIII (2017) Las endolisinas son una alternativa prometedora a los antibióticos convencionales para combatir las infecciones causadas por bacterias multi-resistentes URL: https://www.ciberes.org/noticias/las-endolisinas-son-una-alternativa-prometedora-a-los-antibioticos-convencionales-para-combatir-las-infecciones-causadas-por-bacterias-multi-resistentes
- Haddad Kashani, H., Schmelcher, M., Sabzalipoor, H., Seyed Hosseini, E., & Moniri, R. (2017). Recombinant Endolysins as Potential Therapeutics against Antibiotic-Resistant Staphylococcus aureus: Current Status of Research and Novel Delivery Strategies. Clinical microbiology reviews, 31(1), e00071-17. doi:10.1128/CMR.00071-17
- Trost, E., Blom, J., Soares, S., Huang, I. H., Al-Dilaimi, A., Schröder, J., … Tauch, A. (2012). Pangenomic study of Corynebacterium diphtheriae that provides insights into the genomic diversity of pathogenic isolates from cases of classical diphtheria, endocarditis, and pneumonia. Journal of bacteriology, 194(12), 3199–3215. doi:10.1128/JB.00183-12
- Henkel, J. S., Baldwin, M. R., & Barbieri, J. T. (2010). Toxins from bacteria. EXS, 100, 1–29.
- Brüssow, H., Canchaya, C., & Hardt, W. D. (2004). Phages and the evolution of bacterial pathogens: from genomic rearrangements to lysogenic conversion. Microbiology and molecular biology reviews : MMBR, 68(3), 560–602. doi:10.1128/MMBR.68.3.560-602.2004
- Faruque, S. M., Asadulghani, Alim, A. R., Albert, M. J., Islam, K. M., & Mekalanos, J. J. (1998). Induction of the lysogenic phage encoding cholera toxin in naturally occurring strains of toxigenic Vibrio cholerae O1 and O139. Infection and immunity, 66(8), 3752–3757.
- Faruque, S. M., & Mekalanos, J. J. (2012). Phage-bacterial interactions in the evolution of toxigenic Vibrio cholerae. Virulence, 3(7), 556–565. doi:10.4161/viru.22351
- Sweere, J. M., Van Belleghem, J. D., Ishak, H., Bach, M. S., Popescu, M., Sunkari, V., … Bollyky, P. L. (2019). Bacteriophage trigger antiviral immunity and prevent clearance of bacterial infection. Science (New York, N.Y.), 363(6434), eaat9691. doi:10.1126/science.aat9691
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