La terapia CAR-T, una cura para ciertos tipos de cáncer y sus efectos secundarios.

La llamada terapia CAR-T o Células T con CAR son una inmunoterapia diseñada con células del propio paciente (células T) al que se le incorpora un receptor de antígenos quimérico (CAR) especifico para el tipo de cáncer. La terapia CART-T fue aprobada por primera vez por la FDA en agosto del 2017 para el tratamiento con leucemia linfoblástica aguda.

La terapia comienza con la extracción de sangre y separación de las células T, un tipo de linfocito. Estas células, son transformadas con un virus desarmado (generalmente lentivirus o retrovirus), que transferirá el material genético a la célula para convertirla en una célula transgénica con el receptor capaz de detectar el antígeno que expresa el tumor especifico del paciente. Es una terapia personalizada, para cada paciente y el tumor concreto. El linfoma para el que se aprobó la terapia, está producido por células del linaje B que expresan la proteína receptora CD19 (anti-CS19-CAR). Esta terapia ha supuesto a supuesto una opción de vida y tratamiento a pacientes infantiles con un cáncer que era recurrente y principal causa de muerte infantil.

Grafico sobre proceso de elaboración CAR-T. Fuente NIH

El Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social aprobó el tratamiento Kymriah (trisagenlecleucel) para tratar pacientes de hasta 25 años con leucemia linfoblástica aguda de células B r/r y para adultos con linfoma B difuso de células grande.

Sin embargo, esta terapia revolucionaria y otras con la misma tecnología, que supone una gran esperanza de vida para pacientes oncológicos, tiene efectos secundarios que pueden ser mortales.

Uno de los efectos secundarios conocido es el síndrome de liberación de citocinas. Esto se debe a la alteración en la expresión genética donde las células T liberan citocinas, un mensajero químico que estimula la respuesta inmune. Si esta liberación de citocinas se hace de forma desproporcionada con liberación en el torrente sanguíneo causando fiebres altas y bajada en la presión arterial. 

Este efecto secundario parece estar asociado directamente con la expansión de la leucemia, cuanto más células cancerígenas, más fácil es producir una liberación de citocinas. La posología de tratamiento recomienda tratar con tocilizumab, un medicamento compuesto por anticuerpo monoclonal IgG1 anti receptor de interleucina-6 (IL-6).

Otro efecto es que las CAR-T también ataca a las células B sanas, lo que deja sin defensas a los pacientes que reciben esta terapia que, deben recibir inmunoterapia de anticuerpos para combatir infecciones.

A esta terapia, se le suma la inflamación del cerebro o edema cerebral, por el que la FDA suspendió la terapia clínica hasta su reevaluación.

Se han intentado otras estrategias como la CAR-T de CD22 y CD123, que se expresa en este tipo de linfomas, pero se han reportado recaídas.

Ahora, la FDA emitió una alerta en noviembre del 2023 por la que investiga la terapia CAR-T dirigida por BCMA o CD19 por causar otro tipo de cáncer grave asociada a células T. Las terapias aprobadas han sido: Abecma, Breyanzi, Carvykti, Tecartus y Yescarta. Aunque la nota de la FDA reconoce los indudables beneficios de esta terapia, debe estudiarse este nuevo efecto adverso como riesgo claro al sometimiento de este tipo de terapia que usa lentivirus o retrovirus como vectores de transformación CAR-T. La FDA no ha impuesto restricciones a esta terapia y reconoce solo 19 casos de malignidad de células T en pacientes que habían recibido CAR-T de CD19 de entre 30.000 personas tratadas.

Los científicos expertos en el campo de las CAR-T creen que puede haber casos de una mala inserción del gen recombinante o que, este, de alguna manera, active ciertos oncogenes (conocidos o desconocidos). Es probable que, el uso de virus como vector de la transformación genética sea un riesgo que puede ser suplido por otras técnicas de ingeniería genética como CRISPR-Cas9 o las vacunas ARNm. Incluso, algunos empieza a apuntar a modificaciones de procedimiento y técnicas genéticas para producir CAR-T en el interior del cuerpo del paciente sin necesidad de tener que extraer, aislar, transformar y reintroducir las células T con CAR.

Fuentes:

1. NIH (2017). Células T con CAR: manipulación de células inmunitarias de pacientes para tratar sus cánceres. URL
2. Kochenderfer JN, Wilson WH, Janik JE, Dudley ME, Stetler-Stevenson M, Feldman SA, Maric I, Raffeld M, Nathan DA, Lanier BJ, Morgan RA, Rosenberg SA. Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19. Blood. 2010 Nov 18;116(20):4099-102. doi: 10.1182/blood-2010-04-281931. Epub 2010 Jul 28. PMID: 20668228; PMCID: PMC2993617.
3. Wikipedia. Terapia de linfocitos T con CAR. WEB
4. Esther Samper (2021). La novedosa terapia española contra el cáncer que salió adelante gracias a la solidaridad colectiva. ElDiario.es
5. PMF (2019). España autoriza Kymriah de Novartis, la primera terapia celular CAR-T incluida en la financiación del SNS. WEB
6. FDA (2023). FDA investigation serious risk of T-cell malignancy following BCMA-directed or CD19-Directed Autologous Chimeric Antigen Receptor (CAR) T cell immunotherapies. WEB
7. J Couzin-Frankel (2023). Explainer: What's behind FDA's concern that a cancer-fighting cell therapy can also cause the disease?.Science. WEB
8. Katherine Dillinger (2023). Experimental cancer vaccine, combined with immunotherapy, continues to show benefits against melanoma, trial shows. CNN. WEB
9. H Ledford (2023). Cancer-fighting CAR-T cells could be made inside body with viral injection. Nature. WEB